Drogatalidomidu kujtua në vitet 1960 sepse shkaktoi defekte shkatërruese tek të sapolindurit, por në të njëjtën kohë u përdor gjerësisht për trajtimin e sklerozës së shumëfishtë dhe kancereve të tjera të gjakut dhe mund, me të afërmit e tij kimikë, të nxisë shkatërrimin qelizor të dy proteinave specifike që janë pjesë e një familje proteinash konvencionale "pa ilaçe" (faktorë transkriptimi) që kanë një model molekular specifik, motivin e gishtit të zinkut C2H2.

Në një studim të fundit të botuar në revistën ndërkombëtare Science, shkencëtarët nga Instituti Boulder MIT dhe institucione të tjera zbuluan se talidomidi dhe ilaçet e lidhura me to mund të ofrojnë një pikënisje për studiuesit që të zhvillojnë një lloj të ri të përbërjes kundër kancerit që pritet të synojë rreth 800 faktorët e transkriptimit që ndajnë të njëjtin motiv. Faktorët e transkriptimit lidhen me ADN-në dhe koordinojnë shprehjen e gjeneve të shumta, të cilat shpesh janë specifike për lloje ose inde të veçanta qelizash; këto proteina shoqërohen me shumë kancere kur ato shkojnë keq, por studiuesit kanë zbuluar se mund të jetë e vështirë t'i synosh ato për zhvillimin e ilaçeve, sepse faktorët e transkriptimit shpesh humbasin vendet ku molekulat e barnave vijnë në kontakt të drejtpërdrejtë me to.

Talidomidi dhe të afërmit e tij kimikë pomalidomide dhe lenalidomide mund të sulmojnë indirekt objektivat e tyre duke përfshirë një proteinë të quajtur cereblon - dy faktorë transkriptimi që zotërojnë C2H2 ZF: IKZF1 dhe IKZF3. Cereblon është një molekulë specifike e quajtur E3 ubiquitin ligase dhe mund të etiketojë proteina specifike për degradim nga sistemi i qarkullimit qelizor. Në mungesë të talidomidit dhe të afërmve të tij, cereblon injoron IKZF1 dhe IKZF3; në praninë e tyre, promovon njohjen e këtyre faktorëve të transkriptimit dhe etiketimin e tyre për përpunim.

Një rol i ri përkjoe lashtëdrogë

Gjenomi i njeriut është i aftë të kodojë afërsisht 800 faktorë transkriptimi, si IKZF1 dhe IKZF3, të cilët janë në gjendje të tolerojnë disa mutacione në motivin C2H2 ZF; identifikimi i faktorëve specifikë që mund të ndihmojnë në zhvillimin e barnave mund t'i ndihmojë studiuesit të zbulojnë nëse faktorë të tjerë të ngjashëm transkriptimi janë të ndjeshëm ndaj barnave të ngjashme me talidomidin. Nëse ishte i pranishëm ndonjë ilaç i ngjashëm me talidomidin, studiuesit mund të përcaktojnë vetitë e sakta të C2H2 ZF të vëzhguara nga cereblon proteinike, e cila më pas kontrolloi për aftësinë etalidomid, pomalidomide dhe lenalidomide për të nxitur degradimin e 6,572 varianteve specifike të motivit C2H2 ZF në modelet qelizore. Më në fund studiuesit identifikuan gjashtë proteina që përmbajnë C2H2 ZF që do të bëheshin të ndjeshme ndaj këtyre barnave, katër prej të cilave nuk konsideroheshin më parë si objektiva për talidomidin dhe të afërmit e tij.

Studiuesit më pas kryen karakterizimin funksional dhe strukturor të IKZF1 dhe IKZF3 për të kuptuar më mirë mekanizmat e ndërveprimit midis faktorëve të transkriptimit, cereblonit dhe talidomidit të tyre. Përveç kësaj, ata përdorën gjithashtu 4661 modele kompjuterike mutacionale për të parë nëse faktorë të tjerë transkriptues mund të parashikoheshin të lidhen me cereblon në prani të drogës. Studiuesit treguan se medikamentet e modifikuara në mënyrë të përshtatshme të ngjashme me talidomidin duhet të nxisin cereblonin të etiketojë izoformat specifike të faktorit të transkriptimit C2H2 ZF për ta ripërdorur atë.